Сергиенко И.В. Диалоги о статинах — решенные и нерешенные вопросы // Вестник терапевта: сетевое издание. 2021. № 1 (48). URL: https://therapyedu.su/statyi/dialogi-o-statinax-reshennye-i-nereshennye-voprosy/(дата обращения: дд.мм.гггг))
Сергиенко Игорь Владимирович — д. м. н., профессор, главный научный сотрудник, руководитель лаборатории фенотипов атеросклероза ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России. 121552, Россия, г. Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15А. httpss://orcid.org/0000–0003–1534–3965. E-mail: igorcardio@mail.ru
Ожирение называют новой пандемией, однако, когда мы говорим о фенотипах развития атеросклероза, необходимо учитывать и нарушение липидного обмена, и сахарный диабет (СД). В настоящее время нам приходится корректировать свое понимание ожирения, пересматривать свои взгляды в отношении достижения целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и использовать для лечения атеросклероза препараты, которые раньше считались только эндокринологическими.
Как известно, у человека есть белая и бурая жировая ткань. Еще 60–70 лет назад считалось, что белая жировая ткань является оболочкой, которая защищает внутренние органы. Но впоследствии выяснилось, что у нее также есть активно-секреторная функция. Белая жировая ткань вырабатывает активные адипокины, которые регулируют как углеводный, так и липидный обмен.
Рассмотрим основные адипокины. Лептин регулирует гомеостаз энергии, ингибирует липогенез и усиливает сжигание β-полиеновых жирных кислот в их митохондриях. Адипонектин — полипептидный гормон, который имеет антидиабетическую, антивоспалительную, антиатерогенную активность. Резистин отчасти похож по своим функциям на адипонектин, но больше поддерживает уровень глюкозы при голодании. Висфатин стимулирует секрецию инсулина, увеличивает чувствительность к нему. Апелин влияет на инсулинорезистентность. И наконец, интерлейкин 6 — для нас, липидологов, это один из факторов, который активно стимулирует атерогенез.
Однако в 2004 г. Бейс ввел понятие адипоцитопатия — изменения функции жировой ткани, которая делает огромный скачок в сторону синтеза провоспалительных цитокинов и, например, моноцитарного хематокампного протеина, то есть тех факторов, которые ведут к росту атеросклеротических бляшек.
Задача липидологов состоит в том, чтобы белый адипоцит перевести в бежевый, белую жировую ткань перевести в бежевую и последовательно в бурую и на уровне организма стимулировать браунинг («обурение») — перевод белой в бурую жировую ткань.
От теории к практике
Рассмотрим еще одно определение парадокса ожирения. Испанские исследователи выяснили, что с ростом индекса массы тела (ИМТ) нарастает уровень ЛПНП. Но когда ИМТ становится выше 27 кг/м2, наблюдается обратная взаимосвязь: чем выше ИМТ, тем меньше концентрация ЛПНП.
По данным нашего исследования, соотношение ИМТ и содержания ХС ЛПНП показывает U-образную перевернутую зависимость, то есть прямая взаимосвязь наблюдается до определенного предела, а затем она переходит в обратную. Нами также изучена взаимосвязь ИМТ и нарушения перфузии миокарда и выявлена прямая зависимость: чем выше ИМТ, тем хуже идет кровоснабжение миокарда.
Таким образом, можно сделать спекулятивный вывод, что это происходит уже не только за счет значимого нарушения липидного обмена, но и за счет адипоцитопатии и выработки факторов воспаления, моноцитарного хемотаксического протеина, молекул клеточной адгезии — всего того, что дестабилизирует атеросклеротическую бляшку.
Определенный специфический фенотип атеросклероза наблюдается у коморбидных больных с ожирением и СД. При выборе препаратов для терапии таких больных прежде всего необходимо проверить их пересечение по системе цитохромов, и это несколько ограничивает круг их применения (табл.) [1].
Таблица. Препараты, потенциально взаимодействующие с CYP3A4 статинами и увеличивающие риск осложнений
Противомикробные | Антагонисты кальция | Другие |
Итраконазол | Верапамил | Циклоспорин |
Кетоконазол | Дилтиазем | Даназол |
Позаконазол | Амлодипин | Амиодарон |
Эритромицин | – | Ранолазин |
Кларитромицин | – | Грейпфрутовый сок |
Телитромицин | – | Нефазодон |
Ингибиторы протеаз ВИЧ | – | Гемфиброзил |
В частности, препараты аторвастатин и симвастатин пересекаются через цитохром CYP3A4. Аторвастатин не рекомендуется применять вместе с варфарином и лучше заменить на розувастатин.Для достижения целевого уровня ХС ЛПНП российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» предлагают максимально использовать розувастатин с добавлением эзетимиба. Если целевого показателя не удается достигнуть, то в ряде случаев рекомендуется добавлять ингибиторы PCSK9 (алирокумаб и эволокумаб), которые есть в системе ДЛО.Статинами возможно снизить содержание ХС ЛПНП примерно на 50%, в частности препарат Крестор дает возможность уменьшить его даже на 53%. Если есть необходимость в еще большем снижении, то следует добавить эзетимиб. Если и этого недостаточно, то добавляются ингибиторы PCSK9. Сейчас рассматривается вопрос об одновременном назначении высоких доз статинов с эзетимибом.При лечении СД кардиологические и эндокринологические рекомендаций полностью согласуются, принят одинаковый целевой уровень ХС ЛПНП. Если у пациента высокий риск, целевой уровень меньше — 1,8 ммоль/л, очень высокий и экстремальный — меньше 1,4 ммоль/л, но оптимальный — меньше 1 ммоль/л.В отличие от европейских наши рекомендации вводят категорию экстремального риска и расширяют само понятие. В первую очередь делается акцент на СД и/или семейной гиперхолестеринемии в сочетании с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием, вызванным атеросклерозом. В категорию высокого риска вводятся пациенты со стенозом любой артерии от 25% до 49%, в остальном рекомендации соответствуют европейским. Целевой уровень, который у нас был введен еще в 2017 г., сейчас принят и европейскими коллегами.
Какие статины используются в реальной клинической практике?У каждого статина есть свои особенности, которые необходимо использовать для достижения максимального эффекта и безопасности лечения. Исследование JUPITER P. Ridker показало, что у пациентов при первичной профилактике препарат Крестор (20 мг) значимо снижает первичную конечную точку (время до сердечно-сосудистой смерти, нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или реваскуляризации) — на 44% (рис. 1) [2].
Рис. 1. Исследование JUPITER — влияние препарата Крестор на первичную конечную точку
Результаты вызвали большой интерес, и с учетом начавшихся споров было проведено новое исследование HOPE-III, которое доказало, что антихолестериновая терапия влияет на конечные точки в первичной профилактике [3].
Рис. 2. Исследование HOPE-III: влияние антихолестериновой терапии на составную конечную точку
При назначении розувастатина 10 мг мы наблюдаем статистически значимое снижение риска инфаркта, инсульта, коронарной реваскуляризации, комбинированной конечной точки (рис. 2, 3).
Рис. 3. Исследование HOPE-III: влияние розувастатина в дозе 10 мг на конечные точки [4]
Розувастатин хорош тем, что позволяет достигать у большего процента пациентов целевого уровня ХС ЛПНП в начальной дозировке 10 мг. Это подтверждается результатами исследования PULSAR (рис. 4), в котором сравнивали розувастатин и аторвастатин в дозе 20 мг [5], и также исследованием LUNAR, в котором показано, что розувастатин 20 мг понижает содержание ХС ЛПНП даже сильнее, чем аторвастатин 80 мг. Результаты подтверждены метаанализом VOYAGER (рис. 5) с одинаковым количеством пациентов: по гиполипидемическому эффекту розувастатин 20 мг превосходит аторвастатин 40 мг, а розувастатин 40 мг превосходит аторвастатин 80 мг. [6]
Рис. 4. Исследование PULSAR: эффекты розувастатина 10 мг и аторвастатина 20 мг
Рис. 5. Исследование VOYAGER: сравнение эффективности аторвастатина и розувастатина
Антигипертензивная и антихолестериновая терапия важны в первичной профилактике, но антигипертензивная терапия имеет определенные показания к назначению, тогда как для терапии статинами достаточно наличия факторов риска и необязательно повышение уровня ХС ЛПНП.
Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. VII пересмотр. 2020; 1(38): 7-42
Ridker P. et al. N Engl J Med 2008; 359: 2195–2207
Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2016; 374:2032-2043. DOI: 10.1056/NEJMoa1600177
Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2016; 374:2021-2031. DOI: 10.1056/NEJMoa1600176
Clearfield M.B. et al. PULSAR. Trials 2006, 7:35
EAS-1166. Karlson BW, Palmer MK, Nicholls SJ, Lundman P, Barter PJ. Attainment of the anticipated ³50% reduction in LDL-C in the four ACC/AHA guidelines statin benefit groups: a VOYAGER meta-analysis. Late-breaking oral presentation, EAS Madrid 2014
Предыдущая статья
В настоящее время появляются абсолютно новые возможности в управлении сахарным диабетом (СД), развив...
Сайт журнала «Вестник терапевта» содержит материалы, предназначенные для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.