Эктопические вкусовые рецепторы. Потенциально новая таргетная терапия бронхиальной астмы

Цель обзора: представить данные литературы и некоторые собственные сведения о новом направлении клинико-патогенетических исследований при бронхиальной астме, касающихся эктопических вкусовых рецепторов к горькому и сладкому.

Основные положения. К настоящему времени выявлена экспрессия вкусовых рецепторов к горькому и сладкому вкусу в респираторной системе (в частности, на гладкомышечных клетках бронхов человека, на эпителиальных клетках легких), а также на лимфоцитах, макрофагах, тучных и других клетках. Во многом функция этих рецепторов к горькому вкусу (TAS2R) пока остается неясной. Обсуждаются возможные пути участия TAS2R-сигнальной системы в патогенезе бронхиальной астмы. Рассматривается участие TAS2R в гладкомышечной релаксации бронхов, ингибировании продукции медиаторов воспаления. Показана также возможная патогенетическая роль эктопических экстраоральных рецепторов к сладкому вкусу Tas1R в респираторной системе. Tas1R-рецепторы в респираторной системе могут функционировать как «реостат» для контроля величины секреции антимикробных пептидов. В клиническом плане рассматривается воздействие на гомеостаз глюкозы в просвете дыхательных путей при коморбидной респираторной патологии, включающей сахарный диабет.

Заключение. Дальнейшая разработка проблемы сулит открытия как в области разработки новых лекарственных подходов при бронхиальной астме, так и в понимании на новом уровне единых фундаментальных процессов, которые лежат в основе разнообразных патологий, связанных с древнейшей защитной сенсорной системой — вкусовой.

Ключевые слова: TAS1R, TAS2R, бронхиальная астма, эктопические рецепторы к горькому вкусу, эктопические рецепторы к сладкому вкусу

Минеев В.Н., Нёма М.А., Садовая В.В. Эктопические вкусовые рецепторы. Потенциально новая таргетная терапия бронхиальной астмы // Вестник терапевта. 2022. № 3 (54). URL: https://therapyedu.su/statyi/jektopicheskie-vkusovye-receptory-potencialno-novaja-targetnaja-terapija-bronhialnoj-astmy/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Ectopic taste receptors. Potentially new targeted therapy in bronchial asthma (literature review)

V.N. Mineev, M.A. Nyoma, V.V. Sadowaya

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University” of the Ministry of Healthcare of Russian Federation; 6-8 Lev Tolstoy Str., St. Petersburg, Russian Federation

 

Abstract

Objective of the Review: To present the literature data and some of their own on a new direction of clinical and pathogenetic studies in bronchial asthma concerning ectopic taste receptors.

Key points. To date, the expression of bitter taste receptors in the respiratory system (in particular, on the human smooth muscle cells of bronchi, on the epithelial cells of the lungs), as well as on lymphocytes, macrophages, mast cells and other cells. In many ways, the function of these receptors to bitter taste (TAS2R) is not yet clear. Possible ways of involvement of the TAS2R-signaling system in the pathogenesis of bronchial asthma are discussed. The involvement of TAS2R in the bronchi smooth muscle relaxation, inhibition of the production of inflammatory mediators is considered. The possible pathogenetic role of ectopic extraoral sweet taste receptors Tas1R in respiratory system is considered. Tas1R receptors in respiratory system can function as a “rheostat” to control the amount of secretion of antimicrobial peptides that is mediated by extraoral bitter taste receptors Tas2R, depending on the concentration of glucose on the surface of the airways. Clinically, the effect on glucose homeostasis in the lumen of the respiratory tract with comorbid respiratory pathology, including diabetes mellitus, is considered.

Conclusion. Further development of the problem promises discoveries, both in the development of new therapeutic approaches in bronchial asthma, and in the understanding at a new level of the common, fundamental processes that underlie the diverse pathology associated with the oldest protective sensory system — the gustatory system.

Keywords: ectopic receptors for bitter taste, TAS2R, ectopic sweet taste receptors, TAS1R, bronchial asthma.

В.Н. Минеев, М.А. Нёма, В.В. Садовая

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург

 

Natura nihil facit frustra

(Природа ничего не создает понапрасну)

 

Как известно, вкус — это ощущение, возникающее при действии химических веществ на рецепторные аппараты языка и полости рта.

Хорошо изучены канонические данные, характеризующие вкусовую рецепцию на языке (вкусовые почки) и полости рта, которые свидетельствуют о том, что вкусовые рецепторы, являясь периферическим звеном вкусового анализатора, позволяют распознавать и дифференцировать 5 различных основных вкусовых ощущений: сладкого, горького, кислого, соленого и умами, бесчисленные варианты комбинаций которых и формируют полноту вкусового ощущения.

Кроме них, иногда выделяют вяжущий, металлический вкус и т. д., возникающие при действии химических веществ и их комбинаций не только на вкусовые, но также и на тактильные, температурные, болевые рецепторы языка и слизистой оболочки полости рта.

Аномалии вкуса, называемые дисгевзиями, подразделяются на агевзию, гипогевзию, диссоциированную гипогевзию, парагевзию и фантагевзию. Расстройства вкуса прежде всего психологически очень неприятны, они могут быть также и первыми симптомами ряда серьезных заболеваний.

В данной статье речь пойдет о новом направлении исследований вкусовых рецепторов, расположенных вне их канонической локализации (эктопических, экстраоральных). В последние годы появились первые данные, показавшиеся самим авторам [1] неожиданными, о том, что экспрессия некоторых вкусовых рецепторов, в частности к горькому вкусу, представлена в респираторной системе (в т. ч. на гладкомышечных клетках бронхов человека).

К настоящему времени описана также экспрессия вкусовых рецепторов к горькому вкусу на эпителиальных клетках легких, на лимфоцитах, макрофагах, тучных и других клетках, что указывает на участие этих рецепторов в мышечной релаксации, ингибировании продукции медиаторов воспаления.

Во многом функция данных рецепторов к горькому вкусу (TAS2R) пока остается неясной, хотя, по мнению S.B. Liggett [2], выявленные свойства рецепторов TAS2R (опосредуют бронходилатацию), сопряженных с G-белками, позволяют создать новый класс бронходилататоров, более мощных, чем β₂-агонисты, для лечения бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких.

Нами ранее [3] проведено исследование, в котором определены пороги вкусовой чувствительности языка к горькому вкусу (к хлористому калию) при БА. Выявлено, что при БА имеет место изменение порога вкусовой чувствительности к хлориду калия по сравнению с таковым у практически здоровых лиц: среди больных БА больше людей, не ощущающих горький вкус либо ощущающих его только при сильных концентрациях хлорида калия.

Найденные изменения трактовались нами как феномен рецепторной десенситизации и рассматривались с позиций нарушений сопряжения рецептора к горькому вкусу с трансмембранным G-белком. В связи с этим представляют несомненный интерес исследования, которые обнаружили возможность формирования гомологичной десенситизации рецепторов к горькому вкусу на гладкой мускулатуре бронхов человека.

Анализ новых данных, связанных с обнаружением вкусовых рецепторов в респираторной системе, привел нас к мысли сопоставить вкусовую чувствительность к горькому вкусу и показатели бронхиальной проходимости, выявляемой при исследовании функции внешнего дыхания.

В исследовании применили метод определения порога вкусовой чувствительности к горькому вкусу (хлористый калий) [3]. За основу был взят вариант методики, описанный R.I. Henkin и соавт. (1963). За величину порога вкусовой чувствительности принималась наименьшая концентрация (в процентах), при которой обследуемый впервые указывал на появление горького вкуса.

Обнаружено, что порог вкусовой чувствительности к горькому вкусу у больных БА существенно выше, особенно у пациентов с аллергическим вариантом заболевания.

Поскольку экспрессия вкусовых рецепторов к горькому вкусу представлена на гладкомышечных клетках бронхов человека, нами решено сопоставить вкусовую чувствительность к горькому вкусу и показатели бронхиальной проходимости.

Приведем некоторые выводы. Во-первых, нами при аллергическом варианте БА выявлен феномен обратной связи вкусовой чувствительности к горькому вкусу с показателями функции внешнего дыхания, характеризующими бронхиальную проходимость. В дальнейшем планируется изучение этого феномена на молекулярном уровне (исследования экспрессии TAS2R и его подтипов).

Во-вторых, примененный нами методологический подход может быть использован в широкой клинической практике при анализе роли вкусовых рецепторов к горькому вкусу при различной респираторной и иной патологии (в частности, гастроинтестинальной), связанной с нарушениями сигнализации с участием рецепторов TASR2.

Несомненно, в будущем терапия БА, хронической обструктивной болезни легких будет дополнена новым классом бронходилататоров — агонистов рецепторов TASR2, более мощных, чем β₂-агонисты. Любопытно, что некоторые авторы полагают, что при лечении БА настало время пересмотреть с новой точки зрения механизм действия горьких на вкус лекарств (хлорохина и родственных соединений, кромогликата и недокромила, имеющих высокий аффинитет к TAS2R).

Исследования, касающиеся возможной роли рецепторов к горькому вкусу (TAS2R) при БА единичны (всего два), однако имеющиеся экспериментальные данные и эти единичные работы на клиническом материале у детей и взрослых позволяют наметить возможные патогенетические пути участия рецепторов TAS2R при БА. Понимание указанных путей и особенно идея о создании в будущем нового класса бронходилататоров на основе агонистов TAS2R-рецепторов представляет как научный, так и практический интерес для клиницистов.

Рецептор к горькому вкусу (TAS2R) распознает самые разнообразные горькие соединения, включая природные растительные (хинин, колхицин, йохимбин, стрихнин) и синтетические агенты, используемые в настоящее время для лечения ряда заболеваний (например, хлорохин, дапсон, флуфенамовую кислоту).

К настоящему времени описаны 25 субтипов (по некоторым данным, 29 субтипов) рецепторов TAS2R. На гладких мышцах бронхов человека наиболее выражена экспрессия трех субтипов рецептора TAS2R (TAS2R10, TAS2R14 и TAS2R31 — числовые обозначения по новой номенклатуре соответствующих генов, http://www.genenames.org).

Интересно, что плотность каждого из упомянутых доминирующих рецепторов на гладких мышцах человека выше приблизительно в 4 раза, чем плотность β₂-адренорецепторов, и каждый из них способен вызывать релаксацию гладких мышц бронхов.

Весьма важно, что релаксирующие ответы гладких мышц на β-агонист (изопротеренол) и агонист TAS2R-рецепторов (хлорохин) были аддитивными, что подразумевает различные механизмы действия и возможность применять эти два подхода в комбинации для терапии [1].

Очень интересна трактовка бронходилатирующего эффекта, который опосредуют TAS2R-рецепторы. По мнению авторов [1], функция данных рецепторов в легких в эволюционном аспекте — защита бронхов при бронхите и пневмонии от воздействия микроорганизмов (в частности, грамотрицательных бактерий), синтезирующих ацилированные лактоны гомосерина (система коммуникации бактерий quorum sensing), которые, в свою очередь, активируют TAS2R-рецепторы [1].

Предполагается, что именно таким образом обеспечивается защитная роль TAS2R-рецепторов в отношении предотвращения бронхообструкции, вызываемой грамотрицательными микроорганизмами [1].

Кстати, сам по себе феномен quorum sensing («чувство кворума») представляет несомненный научный и практический интерес, особенно с учетом возможности воздействия на эту систему коммуникации бактерий аналогами ацилированных лактонов гомосерина и другими молекулами.

Еще один аспект проблемы, связанной со вкусовыми рецепторами к горькому вкусу при БА, — опосредование этими рецепторами не только бронходилатирующего, но и противовоспалительного эффекта.

Интересна работа [4], в которой впервые получены данные, свидетельствующие об экспрессии TAS2R-рецепторов на изолированных лейкоцитах периферической крови, преимущественно на лимфоцитах, у больных с атопической БА.

При этом главным образом определялся субтип TAS2R10, экспрессия субтипа TAS2R5 была наименьшей. Показано, что хлорохин оказывает дозозависимый эффект, ингибируя на 96% высвобождение простагландина Е₂ из лейкоцитов, индуцированное липосахаридом.

Интересно, что субтип рецептора TAS2R10, обнаруженный на лимфоцитах периферической крови у детей с БА, наиболее высоко экспрессирован на гладких мышцах бронхов взрослых больных БА.

Следует подчеркнуть, что C. Orsmark-Pietras и соавт. (2013) [5], изучая экспрессию рецепторов к горькому вкусу на лейкоцитах периферической крови у детей с БА выявили существенное ее повышение при тяжелом течении терапевтически резистентной астмы. При этом авторы [6] обнаружили существенные обратные корреляционные связи между уровнями экспрессии рецептора TAS2R5 на лейкоцитах периферической крови и должными показателями функции дыхания: ОФВ₁ (%) и ФЖЕЛ (%).

Если рассматривать роль TAS2R-рецепторов при БА как протективную, то этой роли вполне отвечают данные, полученные при исследовании экспрессии рецепторов на подвижных ресничках эпителиальных клеток бронхов человека [7].

Выявлено [7], что TAS2R экспрессированы на подвижных ресничках эпителиальных клеток бронхов человека, придавая им хемосенсорные свойства. Хорошо известна роль мукоцилиарного клиренса при БА в качестве одного из ключевых механизмов формирования воспалительных и структурных изменений бронхов и даже развития фармакотерапевтически неконтролируемого течения болезни.

Авторы [7] показали, что горькие соединения, такие как денатониум, туйон (активирует TAS2R14), салицин (активирует T2R16), хинин, никотин, активируя TAS2R-сигнальную систему, повышали внутриклеточное содержание Ca⁺² [Ca⁺²]i в ресничках. Применение денатониума приводило к учащению биения ресничек (приблизительно на 25%) [7].

Делается интересный вывод [7], что наличие TAS2R-сигнальной системы в ресничках придает им автономность в отношении определения вредоносного сигнала (горькой субстанции) с последующей элиминацией этими же клетками данной опасной субстанции.

Именно этим реснички отличаются от других клеток, в которых был идентифицирован TAS2R-сигнальный путь, — назальных и ларингеальных хемосенсорных клеток, передающих сигнал в соответствующие отделы нервной системы [7].

Еще один важный аспект возможного участия специфических TAS2R в патогенезе БА — их роль в патогенезе воспаления на уровне верхних дыхательных путей [8]. Нет необходимости для клинициста убеждать в неразрывной связи патологии верхних и нижних дыхательных путей, включая формирование и прогрессирование БА.

Аспекты указанной проблемы касаются таких направлений исследований, как участие TAS2R, главным образом TAS2R38, экспрессированного в эпителии верхних дыхательных путей, в мукоцилиарном клиренсе, выработке оксида азота, прямом антибактериальном эффекте, индивидуальной предрасположенности к респираторной инфекции [8].

Как было показано, рецептор к горькому вкусу (фенилтиокарбамиду) TAS2R38 на подвижных назальных ресничках рассматривается в качестве независимого фактора риска формирования риносинусита, для лечения которого требуется оперативное вмешательство [9].

Обнаружено также, что именно рецептор TAS2R38 имеется на мембранах нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов периферической крови [6], причем он, в частности, активируется продуктом, секретируемым Pseudomonas aeruginosa: 3-oxo-C12-HSL (N-(3-оксододеканоил)-l-гомосерин лактон), который является сигнальной молекулой в системе коммуникации бактерий quorum sensing, упомянутой выше.

В литературе обсуждается влияние вариантов (полиморфизмов) гена TAS2R38 соответствующего рецептора, экспрессированного на эпителии верхних дыхательных путей, на индивидуальную предрасположенность или резистентность к респираторным инфекциям [10, 11].

Известные к настоящему времени данные об участии рецепторов к горькому вкусу TAS2R в патогенезе БА обобщены на рисунке 1.

Рис. 1. Возможные пути участия вкусовых рецепторов к горькому вкусу TAS2R в патогенезе бронхиальной астмы

 

Известно древнее восточное высказывание: «Хорошее лекарство всегда горько на вкус». В этом контексте нельзя не вспомнить целый ряд разнообразных народных высказываний, касающихся другого вкусового свойства — сладкого вкуса, в т. ч. такое: «Горьким лечат, а сладким калечат».

Для каждого вкуса существует определенный тип рецепторов, которые локализуются в различных зонах языка: к сладкому — преимущественно на кончике, к соленому и кислому — на боковых поверхностях, а к горькому— на корне.

Помимо языка, вкусовые рецепторы имеются на задней стенке глотки, мягком нёбе, миндалинах, гортани, надгортаннике.

Говоря о рецепторах к сладкому вкусу, следует отметить, что соответствующий рецепторный комплекс относится к семейству GPCR типа Tas1R (Tas1R1, Tas1R2, Tas1R3). Члены семейства рецепторов вкуса Tas1R функционируют как гетеродимеры: комплекс Tas1R2/Tas1R3 отвечает за восприятие сладкого вкуса, тогда как Tas1R1/Tas1R3 связывает аминокислоты (умами).

Таким образом, Tas1R3 является обязательной субъединицей для обоих рецепторов.

Уже в конце XX века было установлено, что вкусовая рецепция сопряжена с G-белками и последующей передачей сигнала с участием внутриклеточных каскадных механизмов. В 1992 году обнаружена ключевая молекула α-gustducin (α-гастдуцин), специфичная для вкусовых рецепторов α-субъединица G-белка, участвующая в трансдукции двух вкусов: горького и сладкого. Однако данный сигнальный путь — не единственный, существует несколько других сигнальных механизмов в рецепции сладкого и горького вкуса, не связанных с α-гастдуцином.

В дальнейшем проведен ряд исследований на различных животных (крысах, кроликах) и на людях, которые подтверждали роль α-гастдуцина во вкусовой рецепции.

В качестве примера приведем исследование на мышах: у трансгенной линии мышей, лишенных α-гастдуцина, поведенческие тесты и анализ вкусовой иннервации подтвердили участие данного белка в рецепции горького (хинин и денатониум), сладкого (сахарозе) вкуса, а также умами.

Таким образом, субъединица G-белка α-гастдуцин является маркером хеморецептивных клеток, в частности клеток вкусовой рецепции, и посредником при передаче горького, сладкого и умами вкусов.

Отметим, что указанные исследования проведены именно на тех вкусовых рецепторах, которые расположены в ротовой полости.

Рассмотрим механизм внутриклеточной передачи сигнала при рецепции сладкого вкуса. Сахароза вызывает зависимую от G-белка генерацию цАМФ-опосредованной передачи сигнала: повышение уровня цАМФ приводит к деполяризации мембран рецепторных клеток вкуса.

Связывание соединений со сладким вкусом с рецептором Tas1R2/Tas1R3 приводит к диссоциации гетеротримерного белка G (α-gustducin, Gβ3 и Gγ13), что приводит к увеличению активности фосфолипазы C-β2, которая является инициатором для активации инозитолтрифосфатной каскадной системы вторичных мессенджеров внутриклеточной передачи. Инозитол-1,4,5-трифосфат способствует высвобождению Ca²⁺ из внутриклеточных депо и открытию потенциал-зависимого ионного канала подсемейства каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (transient receptor potential, TRP) — TRPM5.

Этот механизм трансдукции, общий для обнаружения веществ со сладким, умами и горьким вкусом, приводит к деполяризации мембраны, генерируя потенциал действия и приводя к высвобождению аденозинтрифосфата, участвующего в последующей вкусовой афферентации.

Ген GNAT3, кодирующий упомянутый выше рецепторный комплекс, отличается высоким полиморфизмом. Функциональные последствия такого различия точно неизвестны. Существуют два сайта C/T, обладающие нуклеотидным полиморфизмом в положениях rs307355 и rs35744813. При изменении нуклеотидной последовательности данных генов прослеживается корреляция с чувствительностью у человека вкуса к сахарозе.

Выделяют 3 генотипа: гомозиготы Т/Т, С/С и гетерозиготы С/Т.

У носителей Т-аллеля понижена чувствительность к сахарозе по сравнению с таковой у носителей аллеля С в этих положениях нуклеотидов. Присутствие Т-аллелей связано с уменьшенной способностью выполнять тонкую дифференцировку в степени сладости сахарозы. При низких концентрациях чувствительность к сахарозе практически одинакова для представленных генотипов.

Экспрессия рецепторов Tas1R простирается далеко за пределы языка. Именно эктопические экстраоральные локализации представляют в настоящее время большой научный и практический интерес, ибо исследования в этой области, в т. ч. выявление, подчеркнем, автономности функционирования указанных рецепторов, может дать толчок для развития патогенетической терапии многих заболеваний.

К настоящему времени приведены доказательства эктопической локализации рецепторов к сладкому во многих органах: в дыхательных путях, мозге, кишечнике, поджелудочной железе, мочевом пузыре, яичках. Отметим, что представленные органы могут быть лишь частью большого списка структур, в которых выявлены экстраоральные рецепторы к сладкому вкусу.

Остановимся на предполагаемой роли рецепторов к сладкому вкусу в респираторной системе.

Первые результаты получены в эксперименте. Так, весьма интересным является исследование вкусовых рецепторов в верхних дыхательных путях мышей. Вкусовые рецепторы экспрессируются в специализированных одиночных хемосенсорных клетках, в которых выявлены субъединицы как Tas2R-, так и Tas1R-рецепторов. Высказано предположение, что обнаружение обоих типов рецепторов (Tas2R и Tas1R) свидетельствует о возможном взаимодействии горьких и сладких вкусовых рецепторов, в частности в отношении предотвращения повреждения, обусловленного ингалируемыми ирритантами и патогенами.

Впоследствии у людей были найдены аналогичные хемосенсорные клетки в дыхательных путях, также имеющие данные рецепторы. Описанные клетки расположены на переднем конце носовой полости позади преддверия и вдоль передних протоков вомероназального органа. Эти сенсорные участки расположены вдоль основного потока воздуха в полости носа, такое расположение защищает от потенциально токсичных веществ, поскольку сенсорные клетки контролируют входящий воздушный поток.

Кроме того, рецепторы к горькому и сладкому вкусу в специализированных хемосенсорных клетках контролируют секрецию так называемого противомикробного специфического пептида, что может иметь большое значение при развитии инфекций дыхательных путей у пациентов с хроническим риносинуситом. Недавние исследования рассматривают Tas1R и Tas2R как новые терапевтические мишени для лечения хронического риносинусита и других респираторных инфекций.

Выше нами уже рассмотрена генетическая основа различных порогов чувствительности Tas1R, связанная с полиморфизмом кодирующего гена. Похожие закономерности отмечаются в процессе распознавания патогенов комплексом рецепторов Tas1R и Tas2R. Это частично объясняет существование генетической основы для респираторных инфекций.

Теперь рассмотрим некоторые механизмы регуляции врожденного иммунитета верхних дыхательных путей с помощью указанных вкусовых рецепторных комплексов.

Горькие химические вещества, выделяемые микробами во время инфицирования, активируют рецепторы Tas2R хемосенсорных клеток, запускающие высвобождение кальция (Ca²⁺), который распространяется через щелевые соединения в окружающие клетки. В эпителиальных клетках полости носа человека этот кальциевый сигнал заставляет окружающие клетки выделять так называемые антимикробные пептиды, включающие дефензины и другие пептиды, которые обладают непосредственным бактерицидным действием как на грамотрицательные, так и на грамположительные бактерии.

Tas1R3-экспрессирующие клетки дыхательных путей участвуют в регуляции клиренса глюкозы [12].

Важно, что уровень глюкозы на люминальной поверхности дыхательных путей (~0,5 мМ у здоровых лиц), активируя Tas1R, обычно снижает сигнальную передачу, связанную с Tas2R.

Однако во время инфекционного процесса, когда бактерии, вероятно, уменьшают концентрацию глюкозы, потребляя ее, и ингибируют таким образом Tas1R2/3, происходит активация передачи сигналов Tas2R и секреции антимикробных пептидов [13].

Ингибирование Tas1R указанным способом может иметь большое клиническое значение. Предполагают [14], что Tas1R-рецепторы в респираторной системе могут функционировать как «реостат» для контроля величины секреции антимикробных пептидов, опосредованной Tas2R, в зависимости от концентрации глюкозы на поверхности дыхательных путей.

Несомненно, представляет интерес молекулярный механизм взаимодействия рецепторов Tas2R и Tas1R, экспрессированных на одной клетке.

Любопытно, что ко-экспрессия обоих рецепторов наблюдается и на лейкоцитах периферической крови человека — этих активных участниках патогенеза респираторной патологии [15]. Тем не менее авторами [15] показано, что рецептор Tas1R1 чаще обнаруживался в клетках адаптивного иммунитета — T- и B-лимфоцитах, тогда как Tas1R2 наблюдался чаще в тех клетках, которые обеспечивают врожденный клеточный иммунитет — полиморфно-ядерных лейкоцитах и моноцитах.

Функциональная роль вкусовых рецепторов на клетках крови пока не известна, однако интересно, что на упомянутой выше клеточной модели [15] было показано, что сахарин, активирующий в концентрации 300 ммоль/л рецептор TAS1R2/TAS1R3, индуцирует миграционную активность лейкоцитов, в то же время блокатор TAS1R3-субъединицы рецептора лактизоль ингибирует эту активность лейкоцитов.

По данным этих же авторов [15], наиболее часто выявляемой субъединицей в лейкоцитах периферической крови человека стала Tas1R3, обнаруженная более чем в 80% всех тестируемых образцов крови человека во всех типах клеток, за исключением NK-клеток, где она обнаружена только в 50% образцов. 10–20% тестируемых образцов лейкоцитов вообще экспрессирует только субъединицу Tas1R3.

Говоря о модели взаимодействия рецепторов Tas2R и Tas1R в отношении регуляции секреции антимикробных пептидов в респираторной системе, рассмотрим работу [14], в которой приводится анализ подобного взаимодействия на модели хемосенсорных клеток придаточных пазух носа.

Во-первых, отмечают авторы [14], Tas2R-сигнализация осуществляется с участием G-белка (α-гастдуцина) и высвобождением кальция с помощью изоформы III типа каналов IP3R3.

С другой стороны, Tas1R-сигнализация использует альтернативный G-белок, действует с помощью цАМФ и протеинкиназы А, которая фосфорилирует IP3R3, что приводит к ингибированию высвобождения кальция.

В итоге эти события вызывают ингибирование секреции антимикробных пептидов.

В рассматриваемом контексте становится еще более понятной известная высокая предрасположенность больных сахарным диабетом к развитию инфекционных заболеваний в респираторной системе. Обнаружено, что при сахарном диабете жидкость на люминальной поверхности дыхательных путей содержит повышенную концентрацию глюкозы [16], что приводит к гиперэкспрессии TAS1R2/TAS1R3, ингибированию активности Tas2R-сигнализации и снижению, как было отмечено выше, секреции антимикробных пептидов. Так, по некоторым данным [16], концентрация глюкозы 1,5 мМ и выше полностью ингибирует секрецию антимикробных пептидов, опосредованную рецепторами Tas2R, и соответственно мешает эффективному бактериальному киллингу в инфицированных дыхательных путях.

Стоит отметить, что данный аспект проблемы (гомеостаз глюкозы в просвете дыхательных путей и респираторная инфекция) достаточно подробно изучается [17, 18]. Более того, полагают [17], что регуляция гомеостаза глюкозы в дыхательных путях может рассматриваться как новый подход к профилактике и лечению легочной инфекции. Восстановление гомеостаза глюкозы может быть обеспечено снижением проницаемости плотных контактов (например, метформином), увеличением транспорта через эпителиальные клетки (например, β-агонистами, инсулином) и/или снижением содержания глюкозы в крови (дапаглифлозином) [17].

Подчеркивается [17], что в клиническом плане подобное воздействие на гомеостаз глюкозы в просвете дыхательных путей особенно важно при коморбидной патологии у больных БА, включающей сахарный диабет.

Важно, что провоспалительные медиаторы, в частности ФНО-α, ИФН-γ, LPS, в респираторном тракте приводят к дисбалансу трансэпителиального транспорта глюкозы из крови в сторону просвета бронхов [19]. Рассматриваемый аспект проблемы интересен и важен, однако не составляет цель данного обзора. Упомянем лишь, что нами в клинической практике показана синтопическая взаимосвязь сахарного диабета и таких заболеваний, как БА (неаллергический, преимущественно инфекционно-зависимый вариант) и хроническая обструктивная болезнь легких [20].

И еще одну работу упомянем, имеющую отношение к обсуждаемому аспекту, в название которой вынесена практически лечебная идея, касающаяся респираторной системы: «Истощение запасов глюкозы в жидкости на поверхности дыхательных путей жизненно важно для их стерильности» (Glucose depletion in the airway surface liquid is essential for sterility of the airways) [18].

«Каков на “вкус” диабет?» (What does diabetes “taste” like?) — так звучит название статьи [21], в которой обсуждается роль рецептора TAS1R2/TAS1R3 при сахарном диабете и терапевтические подходы, направленные на блокаду этого рецептора, в лечении диабета (антидиабетические препараты: джимнемовая кислота, лактизоль).

Рисунок 2 иллюстрирует возможную последовательность механизмов патогенеза в респираторной системе, связанных с эктопическими экстраоральными вкусовыми рецепторами к сладкому вкусу, которая весьма напоминает circulus vitiosus, разорвать который — цель клинициста.

Рис. 2. Circulus vitiosus: возможная последовательность механизмов патогенеза в респираторной системе, связанных со вкусовыми рецепторами к сладкому вкусу

 

Рассматривая возможное участие экстраоральных вкусовых рецепторов к сладкому вкусу в механизмах патогенеза респираторных заболеваний, необходимо подчеркнуть, что в организме (в легких как органе-мишени), несомненно, существует чрезвычайно сложная система взаимоотношений целого ряда эктопических хемосенсорных рецепторов: экстраоральных вкусовых рецепторов к сладкому, горькому, умами вкусам, а также, как показано в самое последнее время, и экстраназальных — обонятельных [22].

Несомненный интерес клинициста могут вызвать аналогичные направления исследований при БА, которые касаются даже таких эктопических рецепторов, как фоторецепторы (опсин 3 и опсин 4) [23]. Рассматривается участие эктопических фоторецепторов в регуляции тонуса гладких мышц бронхов (гладкомышечная фоторелаксация) и фоторелаксации в системе легочного кровообращения [23].

Приводятся также данные об экспрессии гена опсина 3 (OPN3) как на уровне мРНК, так и на уровне белка в бронхиальном эпителии и в иммунных клетках (альвеолярных макрофагах, Т- и B-клетках, дендритных клетках), что заставляет предполагать возможное участие этого гена в патогенезе БА [23].

Заключение

Несомненно, что исследования роли эктопической хемосенсорной сети и прежде всего древнейшей защитной сенсорной системы — вкусовой — в клинической медицине принесут новые знания о предрасположенности к заболеваниям, более глубокое понимание механизмов их развития, послужат научной основой для разработки новых лекарственных подходов.

1. Deshpande D.A., Wang W.C., McIlmoyle E.L., Robinett K.S. et al. Bitter taste receptors on airway smooth muscle bronchodilate by localized calcium signaling and reverse obstruction. Nat. Med. 2010; 16: 1299–304. DOI: 1038/nm.2237
2. Liggett S.B. Bitter taste receptors on airway smooth muscle as targets for novel bronchodilators. Expert Opin. Ther. Targets. 2013; 17(6): 721–31. DOI: 1517/14728222.2013.782395
3. Минеев В.Н., Супранович И.Ю. Вкусовая чувствительность к хлориду натрия и калия и некоторые показатели натриевого обмена у больных бронхиальной астмой. Клиническая медицина. 2008; 10: 32–6. [Mineev V.N., Supranovich I.Yu. Gustatory sensitivity to sodium chloride and potassium, and some indicators of sodium metabolism in patients with bronchial asthma. Clinical Medicine. 2008; 10: 32–6. (in Russian)]
4. James A., Daham K., Dahlén B., Hedlin et al. Expression of bitter taste receptors on peripheral blood leukocytes from asthmatic patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 185: A6752. DOI: 10.1164/ajrccm-conference.2012.185.1_MeetingAbstracts.A6752
5. Orsmark-Pietras C., James A., Konradsen J.R., Nordlund B. et al. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics. Eur. Respir. J. 2013; 42(1): 65–78. DOI: 1183/09031936.00077712
6. Maurer S., Wabnitz G.H., Kahle N.A., Stegmaier S. et al. Tasting Pseudomonas aeruginosa biofilms: human neutrophils express the bitter receptor T2R38 as sensor for the quorum sensing molecule N-(3-Oxododecanoyl)-l-Homoserine Lactone. Immunol. 2015; 6: 369. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00369
7. Shah A.S., Ben-Shahar Y., Moninger T.O., Kline J.N. et al. Motile cilia of human airway epithelia are Science. 2009; 325(5944): 1131–4. DOI: 10.1126/science.1173869
8. Douglas J.E., Cohen N.A. Taste receptors mediate sinonasal immunity and respiratory Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(2): 437. DOI: 10.3390/ijms18020437
9. Adappa N.D., Zhang Z., Palmer J.N., Kennedy D.W. et al. The bitter taste receptor T2R38 is an independent risk factor for chronic rhinosinusitis requiring sinus surgery. Forum Allergy Rhinol. 2014; 4(1): 3–7. DOI: 10.1002/alr.21253
10. Lee R.J., Xiong G., Kofonow J.M., Chen B. et al. T2R38 taste receptor polymorphisms underlie susceptibility to upper respiratory infection. Clin. Invest. 2012; 122(11): 4145–59. DOI: 10.1172/JCI64240
11. Cohen N.A. The genetics of the bitter taste receptor T2R38 in upper airway innate immunity and implications for chronic rhinosinusitis. 2017; 127(1): 44–51. DOI: 10.1002/lary.26198
12. Merigo F., Benati D., Cristofoletti M., Amarù F. et al. Glucose transporter/T1R3-expressing cells in rat tracheal epithelium. J. Anat. 2012; 221(2): 138–50. DOI: 1111/j.1469-7580.2012.01522.x
13. Lee R.J., Kofonow J.M., Rosen P.L., Siebert A.P. et al. Bitter and sweet taste receptors regulate human upper respiratory innate immunity. J. Clin. Invest. 2014; 124(3): 1393–405. DOI: 1172/JCI72094
14. Lee R.J., Cohen N.A. Bitter and sweet taste receptors in the respiratory epithelium in health and disease. J. Mol. Med. (Berl). 2014; 92(12): 1235–44. DOI: 1007/s00109-014-1222-6
15. Malki A., Fiedler J., Fricke K., Ballweg I. et al. Class I odorant receptors, TAS1R and TAS2R taste receptors, are markers for subpopulations of circulating leukocytes. J. Leukoc. Biol. 2015; 97(3): 533–45. DOI: 1189/jlb.2A0714-331RR
16. Garnett J.P., Baker E.H., Baines D.L. Sweet talk: insights into the nature and importance of glucose transport in lung epithelium. Respir. J. 2012; 40(5): 1269–76. DOI: 10.1183/09031936.00052612
17. Baker E.H., Baines D.L. Airway glucose homeostasis: a new target in the prevention and treatment of pulmonary infection. Chest. 2018; 153(2): 507–14. DOI: 1016/j.chest.2017.05.031
18. Pezzulo A.A., Gutiérrez J., Duschner K.S., McConnell K.S. et al. Glucose depletion in the airway surface liquid is essential for sterility of the airways. PLoS One. 2011; 6(1): e16166. DOI: 1371/journal.pone.0016166
19. Garnett J.P., Nguyen T.T., Moffatt J.D., Pelham E.R. et al. Pro-inflammatory mediators disrupt glucose homeostasis in airway surface J. Immunol. 2012; 189(1): 373–80. DOI: 10.4049/jimmunol.1200718
20. Сорокина Л.Н., Иванов В.А., Минеев В.Н., Лим В.В. и др. Особенности цитокинового спектра у больных неаллергической бронхиальной астмой в сочетании с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Медицинская иммунология. 2017; 19(3): 313–18. [Sorokina L.N., Ivanov V.A., Mineev V.N., Lim V.V. et al. Cytokine profile features in the patients with non-allergic bronchial asthma with co-existing type 2 diabetes mellitus. Medical Immunology. 2017; 19(3): 313–18. (in Russian)]. DOI: 10.15789/1563-0625-2017-3-313-318
21. Neiers F., Canivenc-Lavier M.C., Briand L. What does diabetes “taste” like? Curr. Diab. Rep. 2016; 16(6): 49. DOI: 1007/s11892-016-0746-2
22. An S.S., Liggett S.B. Taste and smell GPCRs in the lung: evidence for a previously unrecognized widespread chemosensory Cell Signal. 2018. 41: 82–8. DOI: 10.1016/j.cellsig.2017.02.002
23. Минеев В.Н. Эктопические фоторецепторы при бронхиальной астме: возможная патогенетическая роль. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2020; 2: 34–40. [Mineev V.N. Ectopic photoreceptors in bronchial asthma: possible pathogenetic role. Immunopathology, Allergology, Infectology. 2020; 2: 34–40. (in Russian)]. DOI: 10.14427/jipai.2020.2.34